Por Javier Frontiñán
¿Todo el mundo habla de CRISPR y tú no sabes qué es? En el blog de Celera te lo explicamos
Durante las últimas semanas se ha hablado largo y tendido de una revolucionaria técnica que permite dar un paso más en la remodelación genética. Se trata del CRISPR/Cas9, metodología cuyas bases fueron asentadas por el investigador español de la Universidad de Alicante, Francis Mójica. El pasado 14 de Octubre, varios integrantes de Celera tuvimos la suerte de asistir a la VI edición del congreso “Mentes Brillantes”, en el Circo Price de Madrid. Este evento tuvo como colofón una mesa redonda donde se habló del futuro de la ciencia. La gran mayoría de los integrantes de la mesa coincidieron en que esta técnica será la mayor revolución científica de los próximos años. Pero… ¿qué es y por qué genera tanto interés CRISPR?
Hoy tiene lugar la entrega del Premio Princesa de Asturias, galardón que en su pasada edición recayó sobre Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier por sus avances en la aplicación de CRISPR/Cas9. Además, el hecho de que un investigador español, Francis Mójica, fuese uno de los descubridores de este sistema, ha hecho que esta técnica de remodelación genética haya saltado a todos los medios de comunicación.
El funcionamiento de CRISPR es muy complejo y requiere un viaje varias décadas atrás para comprender mejor su impacto. Desde los años 70, con el descubrimiento de la doble hélice de ADN por parte de Watson, Crick y sobre todo de Rosalind Franklin, se creó una nueva rama científica. Lo que estos tres investigadores iniciaron, alcanzó una de sus metas 30 años después, con la secuenciación del genoma humano, uno de los mayores desafíos científicos de la historia de la humanidad. La comprensión de la importancia del ADN llevó a que cientos de investigadores desarrollaran una serie de tecnologías con el objetivo de modificar el material genético. El objetivo de estas tecnologías recombinantes es, principalmente, eliminar mutaciones o reparar alteraciones en el ADN, con el fin último de poder curar ciertas enfermedades. En un principio, estas técnicas también inducían alteraciones más “aleatorias” que producían todo tipo de mutaciones y alteraciones dañinas. Por ello, muchas de estas técnicas, a pesar de suponer un gran avance, no pasaron de los modelos de laboratorio. En los últimos años, ha surgido una batería de técnicas que minimizan estos efectos adversos, destacando entre todas ellas CRISPR.
Como el lector sabe (y haciendo un gran resumen), nuestro ADN está formado por una serie de bases pareadas, que en grandes secuencias forman genes, agrupándose todos ellos en nuestros cromosomas. Estos genes, darán lugar a proteínas, elementos clave y responsables de los procesos celulares. Todo el proceso de traducción genética y síntesis de proteínas está estrictamente reguladas por diferentes factores. Debido a diferentes causas, aparecen mutaciones en el ADN, una serie de alteraciones que afectan a la síntesis proteica, y por lo tanto pueden dañar procesos esenciales para la vida.
La técnica CRISPR implica la acción de nucleasas, unas enzimas que cortan el ADN y que en este caso se asocian a secuencias específicas de ARN (llamado small guide RNA o sgRNA), cuyo objetivo es llevar a estas nucleasas a regiones concretas del ADN (que se podría determinar con gran precisión). La nucleasa corta el ADN, pudiendo eliminar mutaciones, tras lo cual interviene otra compleja maquinaria molecular que repara el corte inducido por la nucleasa, este mecanismo se conoce como “unión de extremos no homólogos” (NHEJ). En resumen, el proceso se basa en que una enzima rompe el ADN en un sitio específico, y otra lo repara a “placer”, pudiendo eliminar, mutar o reparar genes dañados, inducir secuencias reguladoras, etc. Por eso mismo a esta técnica se le conoce como el “corta-pega” genético.
Una vez que sabemos cómo funciona la técnica, hablemos de su origen y del papel que jugó Francis Mójica. El sistema CRISPR/Cas es un mecanismo de defensa que se encuentra en bacterias y arqueas[1]. Normalmente aparecen asociadas a nucleasas Cas, siendo, en definitiva, un sistema de defensa “inmune”. Este sistema fue identificado por primera vez y de forma independiente tanto por Francis Mójica como por el grupo del japonés Yoshizumi Ishino hace más de 20 años. El español prosiguió con la investigación llegando a identificar estas secuencias en otros microorganismos, y, además de ser el que acuñó el nombre de CRISPR, también estableció la relación de este sistema con la inmunidad. Años más tarde, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier profundizaron en el conocimiento de CRISPR, estudiando el sistema más “simple”, el asociado a Cas9, e identificando su uso en la modificación del ADN.
Desde entonces la investigación con este sistema ha supuesto una auténtica revolución llena de grandes avances cada pocos meses. Se ha probado su uso en todo tipo de modelos como levaduras, plantas, ratones, C.elegans, Drosophila, etc. Hasta llegar a su posible uso clínico. En 2014, un grupo de MIT consiguió tratar y curar a ratones con desórdenes hepáticos usando CRISPR. A principios de este año, se publicaron tres artículos en la prestigiosa revista Science, donde se consiguió revertir la mutación responsable de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en modelos de ratón. En Julio de este año se comenzó en China el primer ensayo clínico en pacientes afectados por una variedad cáncer de pulmón muy agresiva. Todo este avance ha despertado un gran debate ético. Puesto que no es mi especialidad, aprovecho este texto para invitar a mi compañera de Celera, Isabel Paz, a que escribamos un artículo en conjunto sobre todas las implicaciones éticas y legislativas que puede conllevar esta técnica y otras en los próximos años. Lo que sí está claro es que en este aspecto se requerirá de un abordaje interdisciplinar donde expertos en remodelación genética y en derecho desarrollen una legislatura específica. Como sociedad debemos aprender a adaptarnos a este tipo de avances científicos y tratar de darles el mejor uso posible, para ello, comunicarlos y explicarlos es esencial para que todos podamos tomar decisiones correctas y adecuadas.
Con este texto he querido hacer un pequeño resumen de esta revolucionaria técnica, sin duda me he tomado varias licencias, pero tratando de ser lo más riguroso posible. Espero que te ayude a comprender esta revolución si quieres más información no dudes en contactar conmigo por Twitter o Linkedin.